فهرست

عنوانصفحه

چكيده فارسي

اختصارات و شاخص ها........................................................................................................................................................... ض

پیشگفتار........................................................................................................................................................................................ ظ

اهداف.............................................................................................................................................................................................. ف

بخش اول : مباحث تئوري

فصل اول : مروري بر سيستم هاي پراكندگي جامد و پدیده انحلال

1-1- مقدمه.............................................................................................................................................................................. 1

1-2- تئوري هاي انحلال...................................................................................................................................................... 3

1-2-1- تئوري فيلم............................................................................................................................................................... 4

1-3- عوامل مؤثر بر سرعت انحلال................................................................................................................................. 6

1-3-1- مساحت سطحي و اندازه ذره اي...................................................................................................................... 6

1-3-2- محلوليت................................................................................................................................................................... 7

1-3-2-1- درجه حرارت...................................................................................................................................................... 8

1-3-2-2- ساختمان مولكولي ماده حل شونده......................................................................................................... 9

1-3-2-3- ماهيت حلال...................................................................................................................................................... 9

1-3-2-4- شكل بلوري ذرات............................................................................................................................................. 10

الف

1-3-2-5- اندازه ذرات جامد............................................................................................................................................. 11

1-3-2-6-pHمحيط.......................................................................................................................................................... 13

1-3-2-7- تشكيل كمپلكس............................................................................................................................................. 14

1-3-2-8- عوامل وابسته به بيمار..................................................................................................................................... 14

1-3-2-9- قطبیت.................................................................................................................................................................. 14

1-4- سیستم طبقه بندی Biopharmaceutics.................................................................................................. 16

1-5- روشهاي بهبود انحلال................................................................................................................................................ 18

1-6- پراکندگی جامد........................................................................................................................................................... 21

1-6-1- توسعه سیستم های پراکندگی جامد............................................................................................................ 23

1-6-1-1- نسل اول پراکندگی های جامد.................................................................................................................. 23

1-6-1-2- نسل دوم پراکندگی های جامد................................................................................................................. 24

1-6-1-3- نسل سوم پراکندگی های جامد................................................................................................................ 24

1-6-2- انواع پراکندگی های جامد................................................................................................................................ 25

1-6-2-1- ترکیبات اوتکتیک ساده................................................................................................................................. 28

1-6-2-2- محلول های جامد........................................................................................................................................... 30

1-6-2-2-1- محلول های جامد پیوسته...................................................................................................................... 31

1-6-2-2-2- محلول های جامد غیر پیوسته............................................................................................................. 31

1-6-2-2-3- محلول های جامد جانشینی.................................................................................................................. 33

1-6-2-2-4- محلول های جامد نفوذی یا جامد بلورین درون شبکه ای........................................................ 33

1-6-2-2-5- محلول های جامد آمورف....................................................................................................................... 34

1-6-2-3- محلول های شیشه و سوسپانسیون های شیشه ای........................................................................... 36

ب

1-6-2-4- تشکیل کمپلکس............................................................................................................................................. 37

1-6-2-5- تشکیل رسوب آمورف.................................................................................................................................... 37

1-6-3- روش های ساخت سیستمهای پراکندگی جامد........................................................................................ 38

1-6-3-1- روش ذوب شدن (هم ذوبی)........................................................................................................................ 39

1-6-3-2- روش تبخیر حلال............................................................................................................................................. 40

1-6-3-3- روش حلال ذوب شونده................................................................................................................................. 41

1-6-3-4- روش اکستروژن مذاب.................................................................................................................................... 42

1-6-3-5- فرآیند انباشتگی مذاب................................................................................................................................... 43

1-6-3-6- روش لیوفیلیزاسیون (فريزدرايينگ يا خشك كردن انجمادي)...................................................... 44

1-6-3-7- استفاده از سورفکتانت.................................................................................................................................... 45

1-6-3-8- روش الکترواسپین............................................................................................................................................. 45

1-6-3-9- تکنولوژی سیال فوق بحرانی........................................................................................................................ 48

1-6-3-9-1- انبساط سريع سيال فوق بحراني(RESS)...................................................................................... 50

1-6-3-9-2- فرايند آنتي‌حلال فوق بحراني(SAS)............................................................................................... 50

1-6-4- حامل های مورد استفاده در سیستم های پراکندگی جامد................................................................. 51

1-6-5- طبقه بندی حلال ها............................................................................................................................................. 53

1-6-6- روشهای دستگاهی برای شناسایی و آنالیز سیستمهای پراکنده جامد............................................. 55

1-6-7- تکنیکهایی جهت تشخیص بر هم کنش و رفتار مولکولی سیستم های پراکنده جامد.............. 55

1-6-7-1- ارزیابی امتزاج حامل - دارو (Drug–Carrier Miscibility)............................................... 55

1-6-7-2- ارزیابی برهم کنش دارو - حامل (Drug Carrier Interactions)..................................... 56

1-6-7-3- ارزیابی ساختار فیزیکی (Physical Structure).......................................................................... 56

پ

1-6-7-4- ارزیابی خواص سطحی (Surface Properties)........................................................................... 56

1-6-7-5- تعیین محتوای آمورف (Amorphous Content)....................................................................... 56

1-6-7-6- ارزیابی پایداری (Stability).................................................................................................................... 57

1-6-7-7- ارزیابی محلولیت (Dissolution Enhancemen)..................................................................... 57

1-6-8- ویژگی های سیستمهای پراکندگی جامد................................................................................................... 57

فصل دوم : آزیترومایسین

2-1- مقدمه.............................................................................................................................................................................. 60

2-2- خصوصيات فيزيكوشيميايي..................................................................................................................................... 60

2-3- فارماکوکینتیک - دینامیک، مکانیسم اثر.......................................................................................................... 62

2-4- متابولیسم....................................................................................................................................................................... 63

2-5- چگونگی مصرف........................................................................................................................................................... 63

2-6- مسمومیت و درمان................................................................................................................................................... 64

2-7- موارد منع مصرف و احتیاط.................................................................................................................................... 65

2-8- عوارض جانبی............................................................................................................................................................... 65

2-9- تداخلات دارویی........................................................................................................................................................... 66

2-10- اشکال دارویی............................................................................................................................................................. 67

بخش دوم : مباحث علمي

فصل سوم : مواد و روش ها

3-1- مواد مورد استفاده....................................................................................................................................................... 70

ت

3-2- دستگاه ها و وسايل مورد استفاده......................................................................................................................... 71

3-3- خصوصيات مواد جانبي مورد استفاده................................................................................................................. 72

3-3-1- پلي اتيلن گلايكول (PEG)............................................................................................................................. 72

3-3-2- سوربیتول (Sorbitol)...................................................................................................................................... 73

3-3-3- پلوکسامر(Poloxamer) ............................................................................................................................... 74

3-3-4- سديم لوريل سولفات (SLS) ......................................................................................................................... 75

3-4- روش ها............................................................................................................................................................................ 77

3-4-1- آزمايش هاي صورت گرفته بر روي ماده اوليه آزیترومایسین............................................................... 77

3-4-2- تهيه پراكندگي هاي جامد آزیترومایسین.................................................................................................... 77

3-4-3- تهيه مخلوط هاي فيزيكي آزیترومایسین..................................................................................................... 79

3-4-4- ارزيابي خصوصيات فيزيكي پراكندگي هاي جامد و مخلوط هاي فيزيكي.................................... 79

3-4-4-1- آزمون محلولیت وآزمون سرعت انحلال.................................................................................................. 80

3-4-4-1-1- آزمون محلولیت.......................................................................................................................................... 82

3-4-4-1-2- بررسی سرعت انحلال دارو از نمونه های تهیه شده...................................................................... 84

3-4-4-2- طیف سنجی مادون قرمز (IR)................................................................................................................. 85

3-4-4-3- آنالیز حرارتی (DSC)................................................................................................................................... 86

3-4-4-4- تفرق اشعه (XRD) X................................................................................................................................. 86

3-4-4-5- میکروسکوپ الکترونی روبشی (SEM)................................................................................................. 87

فصل چهارم : بحث و نتايج

4-1- مقدمه.............................................................................................................................................................................. 89

ث

4-2- نتايج حاصل از بررسي خواص فيزيكي ماده اوليه آزیترومایسین............................................................... 89

4-2-1- آزمون محلولیت اشباع آزیترومایسین............................................................................................................ 89

4-2-2- آزمون سرعت انحلال آزیترومایسین............................................................................................................... 90

4-2-3- طیف IRآزیترومایسین....................................................................................................................................... 90

4-2-4-ترموگرام DSC آزیترومایسین......................................................................................................................... 92

4-2-5- طیف XRDآزیترومایسین............................................................................................................................... 93

4-2-6- تصاویرSEMآزیترومایسین.............................................................................................................................. 95

4-3- بررسی خصوصیات فیزیکی نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی در سیستم های دوتایی (دارو : حامل) 99

4-3-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی های جامد دوتایی متشکل از آزیترومایسین، گریدهای مختلف PEG و سوربیتول................................................................................................................................................................... 99

4-3-1-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین وPEG 4000........................................................................................................................................................................................................ 100

4-3-1-2- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 6000........................................................................................................................................................................................................ 101

4-3-1-3- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 8000........................................................................................................................................................................................................ 103

4-3-1-4- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 12000........................................................................................................................................................................................................ 104

4-3-1-5- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 20000........................................................................................................................................................................................................ 105

4-3-1-6- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و سوربیتول 107

4-3-1-7- بررسی کلی نتایج آزمون محلولیت اشباع سیستم های دوتایی (دارو : حامل)........................ 108

ج

4-3-1-8- بررسی نتایج آزمون محلولیت فازی سیستم های دوتایی (دارو : حامل)................................... 110

4-3-2- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی های جامد دوتایی متشکل از آزیترومایسین، گریدهای مختلف PEG و سوربیتول................................................................................................................................................................................. 111

4-3-2-1- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 4000 112

4-3-2-2- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 6000 115

4-3-2-3- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 8000 117

4-3-2-4- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 12000 119

4-3-2-5- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 20000 121

4-3-2-6- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و سوربیتول 123

4-3-2-7- بررسی کلی نتایج آزمون انحلال در سیستم های دوتایی (دارو : حامل)................................... 125

4-3-3- بررسی طیف مادون قرمز (IR)نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین و PEG 6000............................................................................................................... 129

4-3-4- بررسی طیف آنالیز حرارتی (DSC)نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین و PEG 6000............................................................................................................... 133

4-3-5- بررسی طیف تفرق اشعه (XRD) Xنمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین و PEG 6000............................................................................................................... 136

4-3-6- بررسی تصاویر SEMنمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد حاوی آزیترومایسین و PEG 6000......................................................................................................................................................................................... 140

چ

4-4- بررسی خصوصیات فیزیکی نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی در سیستم های سه تایی (دارو : پلیمر : سورفکتانت)................................................................................................................................................................................ 145

4-4-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی های جامد سه تایی متشکل از آزیترومایسین، 6000 PEG و سورفکتانت.................................................................................................................................................................................. 146

4-4-1-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 و Poloxamer 407............................................................................................................................................................... 146

4-4-1-2- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS............................................................................................................................................................................................. 147

4-4-1-3- بررسی نتایج کلی آزمون محلولیت اشباع سیستم های سه تایی (دارو : پلیمر: سورفکتانت) 149

4-4-1-4- بررسی نتایج آزمون محلولیت فازی سیستم های سه تایی (دارو : پلیمر: سورفکتانت)........ 151

4-4-2- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی های جامد سه تایی متشکل از آزیترومایسین، PEG 6000 و سورفکتانت.................................................................................................................................................................................. 151

4-4-2-1- بررسي سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 وPoloxamer 407 ............................................................................................................................................................ 152

4-4-2-2- بررسي سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین،PEG 6000 و SLS........................................................................................................................................................................................................ 155

4-4-2-3- بررسی کلی نتایج آزمون انحلال در سیستم های سه تایی (دارو: پلیمر: سورفکتانت)......... 158

4-4-3- بررسی طیف مادون قرمز (IR) نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS................................................................................................. 161

4-4-3- بررسی طیف آنالیز حرارتی(DSC) نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS................................................................................................. 164

4-4-5- بررسی طیف تفرق اشعه (XRD) X نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS................................................................................................. 169

4-4-6- بررسی تصاویرSEM نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد حاوی آزیترومایسین، PEG 6000و SLS.......................................................................................................................................................................... 173

ح

4-5- نتیجه گیری کلی........................................................................................................................................................ 178

پيشنهادات.................................................................................................................................................................................. 183

منابع.............................................................................................................................................................................................. 184

چكيده انگليسي